"A testem elfáradt, 21 évi magas szintű futball után ideje leállnom. Szerencsés voltam, sok címet nyertem, de ideje kimondanom, hogy elég volt és új életet kezdhetek a családommal. Hallottam pletykákat arról, hogy a Montréal edzője leszek, de ezeknek nincs alapja. Nem is beszéltem a klubbal, nem is kértem semmi ilyesmit. Most egy évig Miamiban fogok élni, új dolgokat akarok tanulni. Később meg fogok próbálkozni az edzősködéssel. Még nem tudom, hogy hol, de biztosan meg fogom próbálni" - mondta Nesta, aki karrierje utolsó másfél évét a Montréal Impactnél töltötte, ahol kanadai bajnoki címet nyert.
Felnőtt karrierjét a nevelőegyesületében, a Lazióban kezdte 1993-ban, két évvel később pedig már a rómaiak alapembere volt. Később csapatkapitány, a klub egyik legfontosabb arca lett, és főszerepet vállalt a Sasok eddigi utolsó, 2000-ben szerzett bajnoki címében, valamint az 1999-es KEK-győzelemben is.
2002-ben a Lazio anyagi válsága miatt kénytelen volt megválni legjobbjaitól, így Nesta a Milanhoz került 31 millió euróért. A piros-feketéknél eltartott néhány hónapig, amíg megtalálta a helyét, de rögtön az első szezonjában BL-trófeához segítette a csapatot. Egy évvel később második bajnoki címét nyerte, ezeket a sikereket pedig 2007-ben újabb BL-arany, 2011-ben pedig újabb scudetto követte.
Eközben négyszer választották a Serie A legjobb hátvédjének, négyszer volt az UEFA Év csapatának tagja, és kétszer a világ profi játékosainak érdekvédelmi szervezete, a FIFPro is válogatottjába válaszotta.
Az olasz nemzeti csapatban már ott volt az 1996-os Európa-bajnokságon is, de a bemutatkozására csak az 1998-as vb selejtezősorozatában került sor. A 2000-es Eb-n már az Azzurri menetelésének egyik főszereplője volt, azt a tornát ezüstéremmel zárták. A 2002-es világbajnokságon korán megsérült, a 2004-es kontinenstornáról pedig már a csoportkör után búcsúzott a válogatottal. 2006-ban aztán tagja volt a németországi világbajnokságot megnyerő együttesnek, de egy újabb sérülés miatt csak a csoportkörben szerepelt, onnantól Andrea Barzagli vette át a helyét Fabio Cannavaro mellett, akivel Nesta hosszú éveken át a világ egyik legjobb védőpárosát alkotta.
A 2008-as Európa-bajnokság selejtezőjében egyszer még játszott, de sok kisebb-nagyobb sérülése miatt lemondta a válogatottságot, így az Eb- és két évvel később a vb-szereplést sem vállalta.
A Milant tavaly nyáron, a költségcsökkentő generációváltás részeként hagyta el.