Sokszoros bajnok és BEK-győztes, kétszeres Aranylabdás. Talán csak azért nem emlegetik együtt Pelével, Puskással és Maradonával, mert soha nem mutathatta meg magát világbajnokságon, annak ellenére, hogy három válogatottban is játszott. Pedig ő is mindent tudott, ahogy azt többek között a Real Madrid játékosaként és nagy klubok edzőjeként többször is bizonyította.
Argentínába bevándorolt olasz szülők legidősebb gyermekeként sokat kellett segítenie a Buenos Aires melletti családi farmon, de azért a focira is mindig talált időt. Talán a fiatal korában végzett fizikai munka is hozzájárult ahhoz, hogy később kiemelkedően atletikus játékossá vált. 15 évesen került a River Plate-hez, és egy évvel később bemutatkozhatott a felnőtt csapatban. Sőt, néhány lejátszott mérkőzésének köszönhetően bajnok is lett. Mivel a klub sok kiváló csatárral rendelkezett, di Stéfano egy idényt a Huracánban töltött kölcsönben. 1947-ben visszatért a Riverhez, és újabb bajnoki címet szerzett.
Ugyanebben az évben az argentin válogatott tagjaként részt vett a Copa Américán, hat találattal gólkirály lett, és végső győzelemre vezette a csapatot. Két esztendővel később sztrájkba léptek a futballisták, és di Stéfano Kolumbiába igazolt. A Los Millonaros-ban vezéregyéniséggé vált, összesen 267-szer talált a kapuba (88-szor bajnokikon), és négy bajnoki címet szerzett a csapattal.
Természetesen felkeltette az európai, elsősorban a spanyol klubok érdeklődését is, elsőként a Barcelona próbálta szerződtetni. Mivel azonban a River Plate és a Millonaros egyszerre birtokolta a játékjogát, és bejelentkezett a Real Madrid is, nem jött össze a megegyezés. A spanyol szövetség azt javasolta, hogy szezononként felváltva játsszon a Realban és a Barcában, de ezt az abszurd ötletet sem ő, sem a klubok, sem a szurkolók nem fogadták el.Végül a blancók fizettek a katalánoknak - akik állítólag Franco tábornok nyomására mentek bele az üzletbe -, így madridi játékos lett 1953-ban.
Spanyolországban aztán világsztárrá nőtte ki magát. Összesen nyolcszor lett bajnok, és csapata az 1955-ben induló BEK-ben is dominált az első években. Sorozatban ötször nyertek - az utolsó két alkalommal már Puskással a soraikban -, és di Stéfano mind az öt döntőn a kapuba talált. 1960-ban, amikor Öcsi négy gólt szerzett a Frankfurt ellen, ő maga is mesterhármast ért el. Ebben az évben az először kiírt Világkupát is megnyerték az uruguay-i Penarol ellen. Közben, 1957-ben és 1959-ben is megkapta a France Football díját, az Aranylabdát.
A futball a művészetek szintjére emelve di Stéfanótól és Puskástól
Real Madrid-Eintracht Frankfurt 7-3
Karrierje végén mégis Barcelonában kötött ki, hiszen utolsó két idényét az Espanyolban játszotta, 1966-ban vonult vissza.
Világbajnokságon soha nem szerepelhetett játékosként, többnyire rajta kívül álló okok miatt. Az 1950-es tornára Argentína nem nevezett, 1954-ben pedig már spanyol állampolgár volt, de korábbi argentin és (félhivatalos) kolumbiai válogatottsága miatt a FIFA nem engedélyezte a játékát az ibériai nemzeti csapatban. 1957-ben eltörölték ezt a határozatot, de a következő évi vb-re nem sikerült kijutniuk. 1962-ben végre ott lehetett volna - Puskással együtt -, de ekkor egy sérülés miatt került ki a keretből.
Edzőként a spanyol Elche csapatánál kezdte a munkát. 1969-ben hazatért a Boca Juniorshoz, és első szezonjában bajnokok lettek. 1970-ben ismét Spanyolországba települt át, ezúttal a Valenciához. Itt is rögtön megnyerték a pontvadászatot, majd később is rendre az élmezőnyben végeztek. 1974-ben a portugál Sporting, 1975-ben a Rayo Vallecano, majd 1976-ban a Castellón következtek. 1979-ben visszatért Valenciába, és megnyerte a KEK-et a csapattal. Két évig a River Plate-nél dolgozott, 1982-ben pedig a Real Madrid kispadjára ült le. Itt a bajnokságban, a kupában és a KEK-ben is ezüstérmes lett (a döntőben egy kezdő legendával, az ekkor még az Aberdeennél dolgozó Alex Fergusonnal csapott össze). 1985-ban rövid ideig újra a Boca Juniors, 1986-88 között ismét a Valencia edzője volt. Utoljára 1990-91-ben megint a Real Madridot vezette.
2000-ben a madridi klub tiszteletbeli elnökévé választották. 2005-ben szívinfarktusa volt, és 2010 nyarán is szívproblémák miatt került kórházba, de néhány nap múlva hazatérhetett. Jelenleg is aktívan részt vesz a klub életében, és a napi foci eseményeit is követi. Mi sem bizonyítja ezt jobban, minthogy José Mourinhót kritizálta a Real Madrid Barcelona ellen mutatott játékáért, és nemrégiben a szomorúságának adott hangot, amikor a River Plate és a Huracán is kiesett az argentin első osztályból.